Thiếu hụt citrin là một rối loạn chuyển hóa bẩm sinh hiếm gặp, có thể gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến chức năng gan và sự phát triển của trẻ, nếu không được phát hiện và điều trị sớm. Việc hiểu rõ nguyên nhân, triệu chứng và cách phòng ngừa bệnh là bước quan trọng, giúp bố mẹ chủ động chăm sóc và bảo vệ sức khỏe cho con ngay từ những tháng đầu đời.
Vàng da ứ mật do thiếu hụt citrin là gì?
Thiếu hụt citrin (hay còn gọi là thiếu citrin hay rối loạn chuyển hóa citrin) là một rối loạn chuyển hóa bẩm sinh gây ra bởi đột biến trên gen SLC25A13, khiến cơ thể không sản xuất đủ citrin - một loại protein kênh vận chuyển nằm trên màng ty thể, đóng vai trò quan trọng trong nhiều chu trình chuyển hóa ở tế bào gan.
Bệnh có thể biểu hiện ở nhiều giai đoạn khác nhau trong cuộc đời. Ở trẻ sơ sinh và nhũ nhi, bệnh thường xuất hiện dưới dạng vàng da ứ mật trong gan do thiếu citrin (NICCD); ở trẻ lớn hơn, bệnh có thể biểu hiện bằng chậm phát triển thể chất và rối loạn chuyển hóa lipid do thiếu citrin (FTTDCD); còn ở người trưởng thành, bệnh thường biểu hiện dưới dạng tăng ammonia máu tái diễn kèm các triệu chứng thần kinh – tâm thần trong citrullinemia type II (CTLN2). Đặc điểm chung của người thiếu citrin là ưa thích thực phẩm giàu protein và/hoặc chất béo, đồng thời không thích, tránh thực phẩm giàu carbohydrate.
1. Thể vàng da ứ mật trong gan do thiếu citrin (NICCD)
Xuất hiện ở trẻ dưới một tuổi, biểu hiện thường có cân nặng khi sinh thấp, chậm tăng trưởng, kèm ứ mật trong gan thoáng qua, gan to, gan nhiễm mỡ lan tỏa, và thâm nhiễm tế bào nhu mô có xơ hóa gan. Các biểu hiện có thể bao gồm rối loạn chức năng gan mức độ khác nhau, giảm protein huyết, giảm yếu tố đông máu, thiếu máu, hoặc hạ đường huyết. Dạng bệnh này nhìn chung không quá nặng, các triệu chứng thường thuyên giảm trong năm đầu đời nếu được điều trị phù hợp, mặc dù một số ít trường hợp có thể tiến triển đến suy gan, cần ghép gan điều trị.
2. Thể chậm phát triển thể chất và rối loạn chuyển hóa lipid do thiếu citrin (FTTDCD)
Sau một tuổi, một số trẻ mắc bệnh bắt đầu ưa thức ăn giàu protein và/hoặc chất béo nhưng tránh tinh bột và đường. Các đặc điểm lâm sàng bao gồm chậm phát triển thể chất, mệt mỏi, biếng ăn, và giảm chất lượng sống. Xét nghiệm sinh hóa có thể thấy rối loạn lipid máu, hạ đường huyết tái diễn, tăng tỷ lệ lactate/pyruvate, tăng các chất chỉ điểm stress oxy hóa trong nước tiểu, cùng bất thường các chất chuyển hóa của chu trình acid citric (TCA cycle). Khi lớn hơn, một số người từng mắc NICCD hoặc FTTDCD có thể tiến triển thể CTLN2.
3. Thể Citrullinemia type II (CTLN2)
Các biểu hiện thường khởi phát đột ngột ở độ tuổi 20–50. Người bệnh thường có đợt tăng ammonia máu tái phát, kèm theo triệu chứng tâm thần (cáu gắt, kích động, mất ngủ, ảo giác, mê sảng về đêm) và thần kinh (run vẫy, giảm trí nhớ, mất định hướng, buồn ngủ, co giật, hoặc hôn mê). Các đợt cấp thường khởi phát bởi rượu, đường, thuốc, hoặc phẫu thuật. Biến chứng có thể bao gồm gan nhiễm mỡ nặng và viêm tụy. Người bệnh có thể đã biểu hiện hoặc chưa từng biểu hiện NICCD hoặc FTTDCD trong quá khứ.
Thiếu hụt citrin là bệnh lý di truyền đơn gen có cơ chế di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, nghĩa là người bệnh sẽ mang hai bản sao gen đột biến, người chỉ mang một bản sao gen đột biến là người lành mang gen bệnh và không biểu hiện triệu chứng bệnh. Dù là bệnh di truyền hiếm gặp, nhưng nếu được phát hiện sớm và điều trị đúng cách, trẻ vẫn có thể phát triển khỏe mạnh và giảm thiểu tỷ lệ biến chứng gan mạn tính.
>>>Xem thêm: Bệnh xơ nang: Nguyên nhân, triệu chứng và cách điều trị hiệu quả
Vàng da ứ mật do thiếu hụt men citrin thường khởi phát ngay từ những tuần đầu sau sinh
Nguyên nhân gây rối loạn chuyển hóa citrin dẫn đến vàng da ứ mật
Nguyên nhân gây bệnh là đột biến trên gen SLC25A13. Gen này chịu trách nhiệm mã hóa protein vận chuyển aspartate/glutamate loại 2 (AGC2) nằm ở màng trong ty thể. AGC2 là cấu phần quan trọng của kênh malate-aspartate, đóng vai trò then chốt trong trao đổi chất năng lượng bằng cách vận chuyển aspartate từ ty thể ra tế bào chất. Aspartate này có hai chức năng quan trọng:
- Tham gia chu trình ure: có vai trò loại bỏ amoniac dư thừa - một chất độc cho hệ thần kinh và gan.
- Tham gia cân bằng NADH/NAD⁺: duy trì sự cân bằng năng lượng và cung cấp các electron cần thiết cho chuỗi hô hấp ty thể, nhằm tổng hợp adenosine triphosphate (ATP), nguồn năng lượng chính của tế bào. Ngoài ra đảm bảo các chu trình đường phân và tân tạo đường hoạt động bình thường.
Khi gen SLC25A13 bị đột biến, hoạt động của AGC2 bị suy giảm hoặc mất hoàn toàn, kéo theo hàng loạt hậu quả:
- Chu trình ure bị gián đoạn, dẫn đến tích tụ amoniac trong máu, ảnh hưởng đến chức năng gan và thần kinh.
- NADH bị ứ đọng trong tế bào chất, gây mất cân bằng oxy hóa - khử và làm giảm khả năng sản sinh ATP, đặc biệt trong tế bào gan, nơi AGC2 được biểu hiện mạnh nhất.
- Ứ đọng NADH còn ức chế quá trình chuyển hóa galactose - một loại đường đơn có trong sữa. Kết quả là galactose tích tụ trong cơ thể, gây tổn thương gan.
Những rối loạn này khiến gan không thể xử lý và bài tiết dịch mật bình thường, dẫn đến ứ mật trong gan, tăng bilirubin máu và biểu hiện vàng da kéo dài. Ngoài ra, do gan thiếu năng lượng và suy giảm chức năng, quá trình tổng hợp protein, chuyển hóa lipid và giải độc cũng bị ảnh hưởng nghiêm trọng.
Dấu hiệu nhận biết bệnh thiếu hụt citrin
Tình trạng vàng da ứ mật do thiếu hụt citrin (NICCD) thường khởi phát ở giai đoạn 1-4 tháng tuổi. Tình trạng ứ mật dẫn đến vàng da kéo dài dai dẳng, khác với vàng da sinh lý thông thường. Các dấu hiệu điển hình của bệnh gồm:
1. Dấu hiệu toàn thân
Ở giai đoạn đầu, trẻ thường xuất hiện vàng da và vàng mắt rõ rệt, kéo dài trên 2 tuần mà không thuyên giảm. Màu da và củng mạc mắt dần chuyển vàng sậm, đôi khi lan khắp toàn thân. Bên cạnh đó, trẻ có thể có các biểu hiện toàn thân như:
- Chậm phát triển thể chất, cân nặng lúc sinh nhỏ hơn tuổi thai.
- Mặt tròn, má phính.
- Ở người trưởng thành mắc thể Citrullinemia type II (CTLN2), có thể xuất hiện biểu hiện của tăng ammonia máu gây những dấu hiệu thần kinh và tâm thần.
Trẻ thường bú kém, chậm tăng cân hoặc sụt cân
2. Dấu hiệu liên quan đến gan mật
Trẻ mắc bệnh thường có những biểu hiện điển hình của tình trạng ứ mật, bao gồm:
- Biểu hiện rối loạn chức năng gan: tăng transaminase gan, tăng bilirubin liên hợp, tăng lipid máu, giảm protein máu, tăng amoniac máu, thời gian prothrombin kéo dài, alpha-fetoprotein tăng cao rõ rệt và gan to. Mô bệnh học gan có thể cho thấy tình trạng nhiễm mỡ lan tỏa dạng nang lớn và dạng nang nhỏ, tình trạng tế bào gan bị viêm và tổn thương, tích tụ sắt, dần dần xơ hóa.
- Vàng da và vàng mắt rõ rệt, kéo dài, vàng sậm điển hình cho tình trạng ứ mật.
- Phân bạc màu hoặc trắng xám, do thiếu sắc tố mật bài tiết đường tiêu hóa.
- Nước tiểu sẫm màu như nước trà đặc, do tăng bilirubin trong máu.
3. Các dấu hiệu khác
Ngoài vàng da và ứ mật, trẻ có thể gặp những rối loạn toàn thân do ảnh hưởng chuyển hóa của thiếu hụt citrin, chẳng hạn như:
- Giảm protein máu, gây phù hoặc sưng nhẹ ở mặt, chân.
- Hạ đường huyết do rối loạn chức năng đường phân và tân tạo đường của gan, có thể gây co giật ở 5% bệnh nhi.
- Tăng galactose trong máu hoặc nước tiểu (galactosemia) kèm đục thủy tinh thể, hậu quả của rối loạn chuyển hóa đường.
- Trẻ có sở thích ăn uống đặc biệt: Thích ăn các đồ ăn giàu protein và lipid như đậu, đỗ, lạc, thịt, cá…, tránh hoặc sợ các đồ ăn chứa nhiều carbohydrate như đồ ngọt, tinh bột.
Hầu hết trẻ bị vàng da ứ mật do thiếu hụt men citrin sẽ tự cải thiện sau 1 tuổi, khi chức năng gan và hệ thống chuyển hóa năng lượng dần ổn định. Tuy nhiên, nếu không được phát hiện và chăm sóc dinh dưỡng phù hợp, bệnh có thể tiến triển thành viêm gan mạn, gan nhiễm mỡ hoặc xơ gan sớm.
Phương pháp chẩn đoán vàng da ứ mật do thiếu hụt citrin
Chẩn đoán bệnh thiếu hụt citrin đòi hỏi sự kết hợp giữa đánh giá lâm sàng, xét nghiệm sinh hóa và xét nghiệm di truyền để xác định chính xác nguyên nhân. Việc phát hiện sớm đóng vai trò quan trọng trong việc điều trị, chăm sóc dinh dưỡng và phòng ngừa biến chứng gan mạn. Các phương pháp chẩn đoán hiện nay bao gồm:
1. Khai thác lâm sàng và tiền sử bệnh lý
Khai thác chi tiết bệnh sử quá trình khởi phát và tiến triển của vàng da để phân biệt giữa vàng da sinh lý và vàng da bệnh lý do rối loạn chuyển hóa. Các thông tin quan trọng được chú ý bao gồm thời điểm vàng da xuất hiện, mức độ lan rộng, thời gian kéo dài và các triệu chứng đi kèm như bú kém, chậm tăng cân, nôn trớ, hay phân bạc màu.
Bên cạnh đó, tiền sử gia đình cũng đóng vai trò quan trọng trong định hướng chẩn đoán. Đây là cơ sở để nghi ngờ thiếu hụt citrin do đột biến gen SLC25A13, vốn là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường.
Việc khai thác kỹ tiền sử, bệnh sử kết hợp thăm khám lâm sàng, giúp bác sĩ đánh giá được mức độ tổn thương gan và lựa chọn hướng xét nghiệm phù hợp.
2. Xét nghiệm sinh hóa máu
Đây là bước quan trọng giúp đánh giá chức năng gan và phát hiện rối loạn chuyển hóa:
- Men gan (AST, ALT): Giúp đánh giá tình trạng tổn thương tế bào gan.
- Bilirubin trực tiếp (liên hợp): Phản ánh tình trạng ứ mật sau gan.
- Axit amin huyết tương cho thấy threonine, methionine và tyrosine tăng cao.
- Protein máu: Phản ánh chức năng tổng hợp protein.
- Thời gian prothrombin (PT, INR): Thể hiện chức năng tổng hợp yếu tố đông máu của gan.
- Amoniac và galactose máu: Phản ánh rối loạn chuyển hóa năng lượng và đường.
- Ở thể FTTDCD, xét nghiệm có thể cho thấy tăng triglyceride, cholesterol toàn phần, lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) và lipoprotein tỷ trọng cao (HDL).
- Ở thể CTLN2 có thể thấy tăng triglyceride, cholesterol toàn phần và lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), lipoprotein tỷ trọng cao (HDL), tăng citrulline, arginine và tỉ lệ threonine-serine trong huyết tương.
Xét nghiệm sinh hóa máu giúp đánh giá chức năng gan và phát hiện rối loạn chuyển hóa
3. Siêu âm gan - mật và các phương pháp hình ảnh học
Siêu âm gan giúp loại trừ những nguyên nhân teo đường mật bẩm sinh hoặc tắc mật ngoài gan, vốn có biểu hiện tương tự và đánh giá mức độ tổn thương gan. Trong một số trường hợp, bác sĩ có thể chỉ định MRI gan mật để đánh giá cấu trúc nhu mô gan, mức độ xơ hóa và ứ mật, đặc biệt khi bệnh kéo dài.
4. Xét nghiệm di truyền phân tử (gen SLC25A13)
Đây là phương pháp chẩn đoán xác định bệnh thiếu hụt citrin. Xét nghiệm phát hiện đột biến gen SLC25A13 - gen mã hóa protein citrin, giúp khẳng định nguyên nhân và phân biệt với các bệnh lý gan di truyền khác.
Kết quả này không chỉ có ý nghĩa cho điều trị hiện tại, mà còn giúp tư vấn di truyền cho gia đình, xác định người mang gen bệnh (carrier) và đánh giá nguy cơ sinh con mắc bệnh trong những lần mang thai sau.
5. Sàng lọc sơ sinh mở rộng
Ngày nay, tại nhiều quốc gia, trong đó có Việt Nam, sàng lọc sơ sinh mở rộng đã trở thành một phần quan trọng trong chăm sóc sức khỏe trẻ ngay từ những ngày đầu đời. Phương pháp này giúp phát hiện sớm các rối loạn chuyển hóa bẩm sinh hiếm gặp, trong đó có vàng da ứ mật do thiếu hụt citrin (NICCD).
Xét nghiệm được thực hiện bằng cách lấy vài giọt máu từ gót chân trẻ sơ sinh, thường trong vòng 24 - 72 giờ sau sinh, để kiểm tra các bất thường về rối loạn chuyển hóa. Với trường hợp thiếu hụt citrin, sàng lọc sơ sinh có thể phát hiện sớm các dấu hiệu rối loạn chuyển hóa dựa trên các thay đổi về acid amin trong mẫu, giúp bác sĩ đưa ra hướng theo dõi, chẩn đoán chuyên sâu và can thiệp kịp thời.
Việc phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm có ý nghĩa đặc biệt quan trọng. Trẻ được điều chỉnh chế độ dinh dưỡng phù hợp, bổ sung vitamin cần thiết, đồng thời được theo dõi định kỳ chức năng gan - mật, nhờ đó có thể phòng tránh biến chứng nặng như suy gan, viêm gan mạn hoặc rối loạn thần kinh chuyển hóa.
Sàng lọc sơ sinh mở rộng không chỉ giúp bảo vệ sức khỏe cho từng trẻ, mà còn mang giá trị phòng ngừa di truyền cho cả gia đình, hỗ trợ phát hiện người mang gen bệnh và giảm nguy cơ tái phát bệnh ở những lần mang thai sau.
Hướng điều trị vàng da ứ mật do thiếu hụt men citrin
Điều trị vàng da ứ mật do thiếu hụt citrin (NICCD) chủ yếu nhằm ổn định chức năng gan, cải thiện chuyển hóa năng lượng và giảm tình trạng ứ mật. Vì đây là bệnh di truyền chuyển hóa bẩm sinh, nên hướng điều trị tập trung vào kiểm soát triệu chứng và điều chỉnh chế độ dinh dưỡng lâu dài, giúp trẻ phát triển khỏe mạnh và ngăn ngừa biến chứng gan mạn. Cụ thể:
1. Điều chỉnh chế độ dinh dưỡng
Dinh dưỡng là yếu tố quan trọng nhất trong điều trị NICCD. Trẻ cần được giảm lượng carbohydrate (đường và tinh bột), do gan thiếu hụt citrin không thể chuyển hóa hiệu quả nhóm chất này. Thay vào đó, năng lượng nên được cung cấp chủ yếu từ chất béo chuỗi trung bình (MCT) và protein.
- Sử dụng sữa công thức giàu MCT
- Tăng cường protein chất lượng cao (từ thịt, cá, trứng, sữa…)
- Hạn chế các thực phẩm chứa nhiều đường, tinh bột, sữa nguyên kem hoặc sản phẩm nhiều lactose.
- Có thể bổ sung thêm kẽm.
Việc thiết lập chế độ ăn cần được hướng dẫn bởi bác sĩ dinh dưỡng hoặc Nhi khoa, đảm bảo đáp ứng nhu cầu tăng trưởng của trẻ mà không làm tăng nặng tình trạng rối loạn chuyển hóa.
Dinh dưỡng là yếu tố quan trọng nhất trong điều trị NICCD
2. Sử dụng thuốc điều trị bổ trợ
Tùy theo tình trạng bệnh, bác sĩ có thể chỉ định một số thuốc điều trị bổ trợ như:
- Sản phẩm bổ sung Arginin, Asparagine
- Trường hợp tăng ammonia máu có thể cần dùng các thuốc hạ ammonia máu.
- Vitamin tan trong dầu (A, D, E, K): Được bổ sung để khắc phục tình trạng thiếu hụt do ứ mật kéo dài.
Tất cả các loại thuốc này cần được sử dụng theo chỉ định của bác sĩ và theo dõi định kỳ theo hẹn để đảm bảo an toàn và hiệu quả điều trị.
3. Theo dõi định kỳ và kiểm soát biến chứng
Trẻ mắc NICCD cần được theo dõi thường xuyên tại chuyên khoa Di truyền chuyển hóa Nhi, đặc biệt trong năm đầu sau sinh. Việc tái khám định kỳ giúp:
- Theo dõi chức năng gan tổng thể.
- Phát hiện sớm tình trạng bệnh để điều trị kịp thời.
- Điều chỉnh kịp thời chế độ ăn hoặc thuốc bổ trợ theo tình hình bệnh.
4. Ghép gan
Gan là cơ quan có khả năng tái tạo. Chỉ khi tổn thương vượt qua một ngưỡng nhất định, triệu chứng mới biểu hiện rõ rệt. Trường hợp tổn thương gan quá nặng sẽ cần ghép gan điều trị. Mặc dù rất hiếm nhưng một số người bệnh thiếu hụt citrin có tổn thương gan nặng sẽ cần ghép gan. Ghép gan có thể ngăn ngừa cơn tăng amoniac máu, điều chỉnh các rối loạn chuyển hóa và điều chỉnh sở thích ăn uống của bệnh nhân.
Tuy vậy đây vẫn là một phương pháp điều trị có nhiều hạn chế: tỉ lệ thành công, tỉ lệ biến chứng, điều trị thải ghép suốt đời, khả năng tìm được gan người cho phù hợp thấp và giá thành cao.
Tiên lượng và phòng ngừa
Nếu được phát hiện sớm và điều chỉnh dinh dưỡng phù hợp, vàng da ứ mật do thiếu hụt citrin (NICCD) nhìn chung có tiên lượng khá tốt. Phần lớn trẻ mắc bệnh có thể tự cải thiện sau 1 tuổi, khi chức năng gan và hệ thống chuyển hóa năng lượng dần hoàn thiện. Sau giai đoạn này, tình trạng ứ mật giảm, men gan trở về mức bình thường và các biểu hiện như vàng da, rối loạn tiêu hóa cũng thuyên giảm rõ rệt. Tuy nhiên, một số trường hợp bệnh nặng hoặc chẩn đoán muộn có thể tiến triển thành viêm gan mạn, gan nhiễm mỡ hoặc xơ gan sớm, đặc biệt khi trẻ không được chăm sóc dinh dưỡng đúng cách.
Một số bệnh nhi biểu hiện thể bệnh muộn hơn là FTTDCD. Ngoài ra, một tỉ lệ nhỏ những bệnh nhân thiếu hụt citrin khi đến tuổi trưởng thành có thể phát bệnh ở thể CTLN2 với nhiều biểu hiện nghiêm trọng. Vì vậy, việc thăm khám, theo dõi định kỳ và điều trị theo hướng dẫn của bác sĩ là rất cần thiết để ngăn ngừa biến chứng và giảm thiểu tỷ lệ tái phát bệnh.
Thiếu hụt citrin là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, nên nếu cả bố và mẹ đều mang gen bệnh, khả năng con mắc bệnh là 25% cho mỗi lần mang thai. Vì vậy, các cặp vợ chồng có tiền sử con mắc bệnh thiếu hụt citrin hoặc gia đình có người mang gen bệnh nên thực hiện xét nghiệm gen SLC25A13 trước khi mang thai.
Việc tư vấn di truyền tiền hôn nhân hoặc trước sinh giúp xác định nguy cơ và giải pháp sinh sản an toàn, góp phần phòng ngừa bệnh ở thế hệ sau.
Kết luận
Vàng da ứ mật do thiếu hụt citrin (NICCD) là một rối loạn chuyển hóa bẩm sinh hiếm gặp, nhưng hoàn toàn có thể kiểm soát được nếu phát hiện sớm và điều trị đúng cách. Việc nhận biết sớm các dấu hiệu như vàng da kéo dài, phân bạc màu, nước tiểu sẫm, giúp bạn chủ động đưa trẻ đi thăm khám và xét nghiệm chuyên sâu.
Nhờ chẩn đoán chính xác, điều chỉnh dinh dưỡng hợp lý và theo dõi định kỳ, hầu hết trẻ có thể phục hồi chức năng gan và phát triển bình thường. Đồng thời, tư vấn di truyền và sàng lọc sơ sinh mở rộng cũng đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán sớm và phòng ngừa tái phát bệnh ở thế hệ sau.
Nếu bạn nhận thấy trẻ có dấu hiệu vàng da kéo dài hoặc nghi ngờ bệnh rối loạn chuyển hóa, nên đưa trẻ đến các cơ sở y tế chuyên khoa để được thăm khám và tư vấn chuyên sâu. Tại Bệnh viện Đại học Phenikaa (PhenikaaMec) đội ngũ bác sĩ chuyên khoa Nhi - Di truyền cùng hệ thống xét nghiệm di truyền hiện đại sẽ giúp phát hiện sớm nguyên nhân, hướng dẫn điều trị và theo dõi dinh dưỡng cá thể hóa, mang lại cơ hội phát triển khỏe mạnh cho trẻ ngay từ những tháng đầu đời. Bạn hãy liên hệ hotline 1900 886648 để đặt lịch khám sớm với chuyên gia nhé!
